ไชยยศ สะสมทรัพย์ เป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดนครปฐม เคยทำงานการเมืองในสังกัดพรรคก้าวหน้า โดยรับตำแหน่งเป็นเลขาธิการพรรค และรองหัวหน้าพรรค ต่อมาจึงได้ย้ายมาเป็นเลขาธิการพรรคเอกภาพ และรับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงพาณิชย์[4] เป็นการรับตำแหน่งรัฐมนตรีครั้งแรกของนายไชยยศ สะสมทรัพย์

จากนั้นในปี พ.ศ. 2538 ไชยยศ สะสมทรัพย์ ก้าวสู่ตำแหน่งหัวหน้าพรรคเอกภาพ และเป็นรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลของนายชวน หลีกภัย ในปี พ.ศ. 2540 ต่อมาได้ย้ายมาสังกัดพรรคไทยรักไทย และได้รับตำแหน่งรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงการคลัง[5] จนถึงการรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2549

ต่อมาในปี พ.ศ. 2550 ได้ถูกตัดสิทธิทางการเมืองเป็นเวลา 5 ปี เนื่องจากเป็นกรรมการบริหารพรรคไทยรักไทยซึ่งถูกยุบในคดียุบพรรคการเมือง พ.ศ. 2549[6]